Соединение может предотвратить риск формы аритмии от обычных лекарств. - Онлайн-газета "Новости Екатеринбурга"
Trending Tags

Соединение может предотвратить риск формы аритмии от обычных лекарств.

Десятки широко используемых лекарств, в том числе антибиотики, лекарства от тошноты и противоопухолевые препараты, имеют потенциальный побочный эффект удлинения электрического события, которое вызывает сокращение, вызывая нерегулярное сердцебиение или сердечную аритмию, называемую синдромом приобретенного удлиненного интервала QT. Несмотря на то, что они безопасны в своих нынешних дозировках, некоторые из этих препаратов могут иметь более терапевтический эффект при более высоких дозах, но ограничены риском аритмии.

Путем компьютерной и экспериментальной проверки группа исследователей из нескольких учреждений определила соединение, которое предотвращает удлинение сердечного электрического события или потенциала действия , что привело к значительному шагу к более безопасному использованию и повышению терапевтической эффективности этих лекарств при приеме внутрь. комбинация. Команда обнаружила, что соединение, названное C28, не только предотвращает или обращает вспять негативные физиологические эффекты на потенциал действия, но и не вызывает каких-либо изменений в нормальном потенциале действия при использовании отдельно в тех же концентрациях. Результаты, полученные с помощью рационального дизайна лекарств, были опубликованы в пятницу, 14 мая, в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences .

Группу исследователей возглавлял Цзяньминь Цуй, профессор биомедицинской инженерии в Школе инженерии Маккелви Вашингтонского университета в Сент-Луисе; Ира Коэн, доктор медицинских наук, заслуженный профессор физиологии и биофизики, профессор медицины и директор Института молекулярной кардиологии Медицинской школы эпохи Возрождения Университета Стони Брук; и Сяоцинь Цзоу, профессор физики, биохимии, член Центра сердечно-сосудистых исследований Далтона и Института науки о данных и информатики Университета Миссури.

Рассматриваемые препараты, а также некоторые, которые были сняты с рынка, вызывают удлинение интервала QT сердцебиения, известное как приобретенный синдром удлиненного интервала QT, который предрасполагает пациентов к сердечной аритмии и внезапной смерти. В редких случаях длинный QT также может быть вызван специфическими мутациями в генах, кодирующих белки ионных каналов , которые проводят ионные токи для генерации потенциала действия. Несмотря на то, что в сердце существует несколько типов ионных каналов , изменение одного или нескольких из них может привести к этой аритмии, которая вызывает от 200 000 до 300 000 внезапных смертей в год, больше, чем смерть от инсульта, рака легких или рака груди.

Команда выбрала конкретную цель, IKs, для этой работы, потому что это один из двух калиевых каналов , которые активируются во время потенциала действия: IKr (быстрый) и IKs (медленный).

«Быстрый играет важную роль в потенциале действия», – сказал Коэн, один из ведущих электрофизиологов мира. «Если вы заблокируете его, вы получите длинный QT, и вы получите длительный потенциал действия. IKs очень медленные и вносят гораздо меньший вклад в продолжительность нормального потенциала действия».

Именно эта разница в ролях предполагала, что увеличение IK не могло существенно повлиять на нормальную электрическую активность, но могло сократить длительный потенциал действия.

Цуй, всемирно известный эксперт по ионным каналам, и его команда хотели определить, можно ли предотвратить удлинение интервала QT, компенсируя изменение тока и индуцируя синдром удлиненного интервала QT за счет увеличения IK. Они определили сайт на чувствительном к напряжению домене ионного канала IKs, к которому могут получить доступ небольшие молекулы .

Зоу, всемирно признанный эксперт, специализирующийся на разработке новых и эффективных алгоритмов для прогнозирования взаимодействий с белками, и команда использовали атомную структуру блока KCNQ1 белка канала IKs для компьютерного скрининга библиотеки из четверти миллиона небольших соединений, нацеленных на это чувствительный к напряжению домен белковой единицы KCNQ1. Для этого они разработали программное обеспечение под названием MDock для тестирования взаимодействия небольших соединений с конкретным белком in silico или с помощью вычислений. Определяя геометрические и химические характеристики небольших соединений, они могут найти то, которое подходит к белку – своего рода высокотехнологичная трехмерная головоломка. Звучит просто, но процесс довольно сложен, поскольку включает в себя зарядовые взаимодействия,

«Мы знаем проблемы, и способ добиться большого прогресса – это выявить слабые места и проблемы и исправить их», – сказал Цзоу. «Мы знаем функциональные и структурные детали белка, поэтому мы можем использовать алгоритм для стыковки каждой молекулы с белком на атомарном уровне».

Один за другим Зоу и ее лаборатория состыковали потенциальные соединения с белком KCNQ1 и сравнили энергию связывания каждого из них. Они отобрали около 50 кандидатов с очень отрицательной или сильной энергией связи.

Затем Цуй и его лаборатория идентифицировали C28, используя эксперименты из 50 кандидатов, идентифицированных in silico лабораторией Цзоу. Они подтвердили результаты стыковки путем измерения сдвига зависимой от напряжения активации канала IKs при различных концентрациях C28, чтобы подтвердить, что C28 действительно усиливает функцию канала IKs. Они также изучили ряд генетически модифицированных каналов IKs, чтобы выявить связывание C28 с сайтом для скрининга in silico.

Коэн и его лаборатория протестировали соединение C28 в миоцитах желудочков на модели мелких млекопитающих, которые экспрессируют тот же канал IKs, что и люди. Они обнаружили, что C28 может предотвратить или обратить вспять вызванное лекарством удлинение электрических сигналов через мембрану сердечной клетки и минимально влияет на нормальные потенциалы действия при той же дозировке. Они также определили, что не было значительного воздействия на мышечные клетки предсердий, что является важным контролем для потенциального использования препарата.

«Мы очень рады этому», – сказал Коэн. «Во многих из этих лекарств существует приемлемая концентрация препарата, и при более высоких дозах он становится опасным. Если C28 может устранить опасность индукции удлинения интервала QT, то эти препараты можно использовать в более высоких концентрациях и в во многих случаях они могут стать более терапевтическими ».

Хотя соединение нуждается в дополнительной проверке и тестировании, исследователи говорят, что у этого соединения или подобных ему есть огромный потенциал, и он может помочь превратить препараты второго ряда в препараты первого ряда и вернуть другие на рынок. При содействии Управления технологий Вашингтонского университета они запатентовали состав, а Куи основал стартап-компанию VivoCor, чтобы продолжить работу над составом и другими подобными ему в качестве потенциальных кандидатов в лекарства. Работа была ускорена за счет гранта Inventor Challenge Программы лидерства и предпринимательства (LEAP) Вашингтонского университета в Сент-Луисе в 2018 году, финансируемого Управлением технологического менеджмента, Институтом клинических и трансляционных наук, Центром открытия лекарств, Центром исследований и технологий. Исследовательские инновации в биотехнологии,

«Эта работа была выполнена с помощью эффективного подхода к разработке лекарств: определение критического участка в ионном канале на основе понимания взаимосвязи структура-функция, использование докинга in silico для идентификации соединений, которые взаимодействуют с критическим участком в ионном канале, проверка функциональной модуляции. ионного канала этим соединением и демонстрирует терапевтический потенциал в сердечных миоцитах », – сказал Цзоу. «Наши три лаборатории составляют отличную команду, и без какой-либо из них это было бы невозможно».

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Previous post Новое исследование оптимизирует собственную иммунную систему организма для борьбы с раком
Next post Восстановлению после сердечного приступа способствует инъекция клеток сердечной мышцы, которые сверхэкспрессируют циклин D2