Недавно открытые эпигенетические регуляторные механизмы, участвующие в росте множественной миеломы - ЖК и новостройки в Санкт-Петербурге

Недавно открытые эпигенетические регуляторные механизмы, участвующие в росте множественной миеломы

Международная группа исследователей из Японии, США и Великобритании проанализировала функцию гистон-деметилазы KDM5A при множественной миеломе, одном из трех основных гематологических видов рака, и прояснила механизм, с помощью которого она способствует пролиферации миеломных клеток. Они также разработали новый ингибитор KDM5 и показали, что он подавляет рост раковых клеток на мышиной модели миеломы. Исследователи ожидают, что в будущем будут разработаны новые методы лечения, направленные против KDM5A.

Прогноз множественной миеломы улучшается с каждым годом с введением новых терапевтических средств, но лекарства все еще нет. Требуются дальнейшие разъяснения патогенеза этого рака и разработка терапевтических средств. Молекулярный патогенез рака, включая множественную миелому, глубоко связан не только с генетическими изменениями, но и с эпигенетическими изменениями. Белки семейства эпигенетических регуляторов KDM5 высоко экспрессируются в миеломных клетках , но их функция не ясна.

Чтобы прояснить роль белков семейства KDM5 в клетках миеломы, исследователи из Университета Кумамото и Института рака Дана-Фарбер использовали генетические манипуляции для подавления экспрессии KDM5 в клеточных линиях миеломы человека. Они обнаружили, что среди членов семейства KDM5, KDM5A, в частности, оказывает сильное влияние на пролиферацию клеток, что побудило их проанализировать его молекулярные механизмы. Они также разработали новый ингибитор KDM5 и подтвердили его эффективность, используя как клетки пациентов с миеломой, так и мышиные модели миеломы.

Генетическое подавление экспрессии KDM5A или фармакологическое ингибирование KDM5 подавляло рост клеток миеломы. Кроме того, используя мышиные модели миеломы, в которых линия клеток миеломы человека была трансплантирована мышам с иммунодефицитом, исследователи продемонстрировали, что их ингибитор KDM5 подавляет рост клеток миеломы даже in vivo. Функциональный анализ показал, что KDM5A взаимодействует с MYC, важным фактором транскрипции в развитии и росте миеломы, чтобы способствовать экспрессии генов-мишеней MYC. Хотя высокий уровень метилирования гистонов (H3K4me3) первоначально наблюдался рядом с сайтом начала транскрипции генов-мишеней MYC, этот уровень модификации был дополнительно увеличен за счет репрессии KDM5A. Это указывает на то, что избыток H3K4me3 действует как барьер для транскрипции, тем самым ингибируя транскрипцию вопреки предыдущим теориям, согласно которым H3K4me3 способствует транскрипции. Дальнейший анализ показал, что KDM5A помогает переключать ассоциированные с транскрипцией комплексы, когда они переходят от инициации транскрипции к элонгации транскрипции путем временного высвобождения H3K4me3.

Это исследование предложило новую модель эпигенетической регуляции, в которой KDM5A регулирует метилирование гистонов в стартовом сайте транскрипции до оптимальных уровней в течение необходимой фазы, тем самым способствуя транскрипции генов-мишеней MYC и приводя миеломные клетки к пролиферации. Также было показано, что ингибитор KDM5 подавляет рост миеломных клеток.

«Наше исследование прояснило часть механизма пролиферации миеломных клеток, опосредованного регуляцией модификации гистонов, и продемонстрировало потенциал терапии, направленной на KDM5A», – сказал доцент Хирото Огучи, возглавлявший это исследование. «Становится также очевидным, что семейство KDM5 участвует в росте других карцином. Проблема с ингибиторами KDM5 до сих пор заключается в том, что они обладают слабой проницаемостью клеточной мембраны и неэффективны в клетках или in vivo. Однако, если терапевтическое средство препарат разработан на основе ингибитора KDM5, разработанного в этом исследовании, ожидается, что он превратится в новую терапевтическую стратегию не только для множественной миеломы, но и для различных других типов рака путем сочетания его с традиционными методами лечения ».

Это исследование было опубликовано в Интернете в журнале Blood Cancer Discovery 10 апреля 2021 года.

Ссылка на основную публикацию